大多数病例的感染是经狂犬病病畜咬伤造成的，较少是病毒侵入受损伤皮肤或新鲜的创口造成的。实验证明狂犬病病毒也可经呼吸道传播，狂犬病病毒通过病畜唾液经伤口侵人被感染动物体中，病毒粒子附着于宿主细胞（肌细胞）膜上的狂犬病病毒受体部位，病毒囊膜与细胞质膜融合，而侵人宿主细胞，增殖、复制。子代病毒RNA和蛋白质在胞浆中合成并装配核衣壳，病毒囊膜的形成是由G蛋白和M2蛋白在细胞表面和胞浆内插入细胞膜，并置换原存于宿主细胞膜蛋白。56毒在中枢神经组织增殖后进入神经腱鞘而感染神经末梢。耶鲁大学研究者发现，在神经肌肉结合处与乙酰胆碱受体部位一致，Waton等(1981)证明骨骼肌运动神经终极的胆碱脂酶阳性部位为病毒进人部位，从而说明神经末稍的乙酰胆碱受体是狂犬病病毒的侵入门户，病毒侵入神经末梢后，沿神经鞘（许旺氏细胞）、神经内膜或伴随的组织间隙被动上行（固定株每小时移动约imm）达脊神经节或背根神经节，并在此复制。

狂犬病病毒进入脊髓后，常常在几个小时内迅速进入脑内，主要侵犯神经原，一般在轴突或相邻树突膜发芽，少数在神经元细胞浆发芽，病毒在细胞间隙内积聚。发芽的病毒体由临近卒怪元的胞饮作用或通过充有脑脊液的细胞间隙由一个细胞进人另一个细胞。近来，对自然和实验感染狂犬病的脑炎病例研究证明，狂犬病病毒有嗜脑组织突触部位的倾向，中枢神经系统感染病毒后，经外周神经散布到全身，散播途径是病毒RNA从感染神经的核糖体沿着轴突向离心方向传到内脏器官和组织末梢神经纤维。电镜观察发现，病毒在唾液腺黏液细胞顶部包浆膜复制并积聚于腺管中，病毒浓度远远超过包括脑在内的其他任何组织。病毒还常感染角膜上皮，故有人用荧光抗体染色角膜压片，试图做狂犬病的生前诊断。

有关狂犬病的免疫机制，干扰素可以抑制病毒在体内细胞复制和散播并能促进免疫反应。巨噬细胞有抑制病毒扩散的作用。宿主的体液免疫反应和细胞免疫反应在免疫机制上起到重要作用。如T细胞对狂犬病病毒有依赖免疫反应，T辅助细胞(Th)能刺激细胞毒T细胞(TC)和B细胞激化或吸引巨噬细胞加强其吞噬抗原、限制病毒的扩散。但病毒的感染能导致免疫系统的紊乱，引起早期死亡。有人认为抗病毒抗体能破坏生命重要神经元引起宿主死亡。实验证明病毒抗原抗体复合物的存在可引起宿主细胞功能的损害。病毒在免疫系统中的感染和增殖，可以引起免疫损害。